Hormonsprechstunde Göttingen

Prof. Dr. med. Dr. Bernd Hinney               email    

PCO-Syndrom (PCOS)

Die häufigste Ursache für Oligomenorrhoen und ovariell bedingte Amenorrhoen ist das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom oder PCOS).

Das PCOS gehört zu den häufigsten endokrinologischen Störungen der Frau. Schätzungen zufolge sind ca. 5 – 10 % der weiblichen Bevölkerung betroffen. Etwa 50 % der PCOS-Patientinnen sind adipös.

Zur Vereinheitlichung der Diagnose wurden 2003 auf einem internationalen Konsensusmeeting in Rotterdam folgende Kriterien für das PCOS festgelegt:

  • Oligo- oder Anovulation (Hinweis: Oligo- oder Amenorrhoe)
  • Hyperandrogenämie und/oder klinische Zeichen einer Androgenisierung
  • sonographisch diagnostizierte polyzystische Ovarien (PCO)

    Wenn zwei dieser drei Kriterien erfüllt sind, wird die Diagnose PCOS gestellt, zuvor müssen allerdings andere Ursachen von Androgenerhöhungen ausgeschlossen werden, vor allem:

    • M. Cushing
    • Adrenogenitales Syndrom (AGS)
    • androgenproduzierende Tumoren
    • Medikamente mit androgener Wirkung (Anabolika)

Neben den Zyklusstörungen steht beim PCOS in den meisten Fällen die Hyperandrogenämie im Vordergrund. Als klinische Zeichen gelten ein männlich betonter Behaarungstyp (Hirsutismus), androgenämisch bedingte Alopezie, Akne sowie Seborrhoe. Biochemische Marker der Hyperandrogenämie sind erhöhte Testosteron- und Androstendionwerte, nicht selten ist auch das Dehydroepiandrostendionsulfat (DHEA-S) erhöht. Spezifischer als das Gesamt-Testosteron sind das freie Testosteron oder der Index für das freie Testosteron (FAI). Bei mehr als 60 % der PCOS-Patientinnen findet sich ein erhöhter LH/FSH-Quotient, d. h. die LH-Spiegel sind deutlich höher als die FSH-Spiegel (bis zu doppelt so hoch).

Die Diagnose polyzystische Ovarien (PCO) wird sonographisch gestellt (Abb. 1). Nach der aktuellen Definition (Rotterdam-Kriterien) werden 12 oder mehr Follikel von 2 - 9 mm pro Ovar und/oder eine Größe des Ovars von > 10 ml als polyzystisch bezeichnet. Zur Diagnosestellung reicht es, wenn ein Ovar die Kriterien erfüllt. Unter Ovulationshemmereinnahme können die Ovarien diesbezüglich nicht beurteilt werden.

Bei den „Zysten“ handelt es sich um nur teilweise herangereifte Follikel, deren weitere Reifung durch den Androgenüberschuss verhindert wird. Das Syndrom müsste daher eigentlich polyfollikuläres Ovarsyndrom (PFOS) heißen.

Abb. 1: Polyzystisches Ovar

Typische Hormonbefunde beim PCOS:

    · Grenzwertig hohe oder erhöhte Androgene (Testosteron, Androstendion, DHEAS)
    · Erhöhter LH/FSH-Quotient, d. h. FSH im Normbereich, LH bis zu doppelt so hoch
    · Erniedrigtes SHBG (sexualhormonbindendes Globulin)

    Typische Symptome der Androgenisierung:
    · Hirsutismus, Akne, Haarausfall vom androgenen Typ

Zum Verständnis der Definition ist zu beachten, dass sich der Begriff polyzystische Ovarien (PCO) nur auf die sonographisch erkennbaren zystischen Strukturen der Ovarien bezieht. Unter PCOS versteht man die oben genannte Kombination von Befunden.

Bei etwa der Hälfte der PCOS-Patientinnen findet sich eine Adipositas und etwa 30 bis 40 % der PCOS-Patientinnen haben eine Insulinresistenz. Etwa 10 % entwickeln in ihrer vierten Lebensdekade einen Typ-2-Diabetes.

PCOS-Patientinnen haben weiterhin ein erhöhtes Risiko für metabolische und kardiovaskuläre Veränderungen bis hin zum metabolischen Syndrom. Diese Befunde sind nicht überraschend, da die Insulinresistenz sowohl für das PCOS als auch für das metabolische Syndrom als zentrales pathologisches Merkmal gilt. Auf Grund dessen wird das PCOS auch als geschlechtsspezifische Form des metabolischen Syndroms eingeordnet.

Manche Frauen mit PCOS entwickeln während ihrer reproduktiven Jahre einen persistierenden Hypertonus. Häufig finden sich weiterhin Endothelschäden und eine verminderte Gefäßelastizität sowie eine Disposition zu Thrombosen und zur Koronararterienverkalkung. Eine weitere Prädisposition zu vaskulären Erkrankungen beim PCOS erklärt sich durch die Hypertriglyceridämie, erhöhte Spiegel von VLDL und LDL und erniedrigte HDL-Spiegel. Zu diesem atherogenen Lipidprofil tragen sowohl die Insulinresistenz als auch die Hyperandrogenämie bei.

Auf Grund der chronischen Anovulation und des damit fehlenden Progesteroneinflusses kommt es zu einer dauerhaften Östrogenstimulation des Endometriums. Die ungehemmte Proliferation des Endometriums ohne sekretorische Umwandlung führt zu einer erhöhten Prävalenz für Endometriumhyperplasien und Endometriumkarzinome. Ob beim PCOS zusätzlich ein erhöhtes Mamma- und Ovarialkarzinomrisiko besteht, ist bisher nicht gesichert.

Die Pathophysiologie des PCOS ist bisher nur unzureichend geklärt. Genetische Ursachen gelten als erwiesen. Allerdings handelt es sich offenbar um ein komplexes, multigenetisches Krankheitsbild, da signifikante Assoziationen mit einzelnen Genen bisher nicht nachgewiesen werden konnten. Zusätzlich spielen zumindest bei den adipösen Patientinnen die Fehlernährung und mangelnde körperliche Betätigung eine wesentliche Rolle.

Die Hyperandrogenämie mit Hirsutismus, Akne und Haarausfall vom androgenen Typ beim PCOS wird heute in erster Linie auf die vielfach nachweisbare Insulinresistenz zurückgeführt. Insulinresistenz bedeutet, dass die Insulinrezeptoren der Muskulatur, der Leber und des Fettgewebes weniger empfindlich auf Insulin reagieren. Um dennoch genügend Glucose in die Zellen einschleusen zu können, schüttet das Pankreas vermehrt Insulin aus, der Insulinspiegel steigt an. Die erhöhten Insulinspiegel führen zur vermehrten Androgensynthese in den Ovarien und in der Nebennierenrinde, des Weiteren erhöhen sie die hypothalamische GnRH-Pulsfrequenz und führen damit zu einer erhöhten LH-Ausschüttung der Hypophyse. In der Leber wird die SHBG-Synthese gesenkt.

Der erhöhte LH-/FSH-Quotient bewirkt eine gesteigerte Androgensynthese der ovariellen Thekazellen, weiterhin führt das verminderte Serum-SHBG zu einem Anstieg des ungebundenen, biologisch verfügbaren Testosterons. In Abb. 2 sind einige der z. Zt. bekannten pathophysiologischen Zusammenhänge schematisch dargestellt:

                 Abb. 2: Schema zu den Auswirkungen der Insulinresistenz beim PCOS

Therapieempfehlungen

Die Therapie des PCOS richtet sich nach den im Vordergrund stehenden Problemen (Abb. 3). Diese Probleme ändern sich Laufe des Lebens. Zunächst steht häufig die Androgenisierung (Akne, störende Behaarung) im Vordergrund, später ist vielfach der unerfüllte Kinderwunsch ein Grund für die Inanspruchnahme ärztlicher Hilfe. Die mit der Adipositas verbundenen Probleme sollten allerdings in jedem Lebensalter angemessene Berücksichtigung finden.

Abb. 3: Schema zur Therapie des PCOS

  • Chronische Anovulation: Beim PCOS bilden die zahlreichen kleinen Follikel ausreichende Mengen Östradiol. Da sich jedoch auf Grund der chronischen Anovulation kein Corpus luteum bildet, fehlen die regelmäßigen Progesteroneinwirkungen auf das Endometrium. Die ungehemmte Proliferation des Endometriums ohne sekretorische Umwandlung führt auf lange Sicht zu einer erhöhten Prävalenz für Endometriumhyperplasien und Endometriumkarzinome. Zum Schutz des Endometriums müssen daher vor allem Progesteron oder progesteronähnliche Substanzen (Gestagene) gegeben werden. Falls gleichzeitig eine Kontrazeption erwünscht ist, sollten orale Kontrazeptiva (Kombination aus Äthinylöstradiol und Gestagen) verordnet werden. Zur Senkung der erhöhten Androgenspiegel sind Gestagene mit antiandrogener Wirkung (Cyproteronacetat, Dienogest, Drospirenon, Chlormadinonacetat) zu bevorzugen.
     
  • Hirsutismus, Akne: Die medikamentöse Therapie des Hirsutismus und der Akne beim PCOS hat das Ziel, die Androgenspiegel durch verminderte Androgenproduktion und vermehrte Bildung von SHBG zu senken sowie die Wirkung an den Zielorganen durch Blockierung der Rezeptoren zu reduzieren. Im Vordergrund stehen auch bei dieser Indikation Östrogen-Gestagenkombinationen in Form oraler Kontrazeptiva mit antiandrogen wirkendem Gestagen (s. o.). Die Östrogenkomponente supprimiert LH und damit die ovarielle Androgenproduktion, weiterhin wird die hepatische SHBG-Produktion durch Äthinylöstradiol erhöht. Vermehrtes SHBG bindet Testosteron und führt somit zu einer Reduktion der freien, nicht gebundenen Testosteronfraktion.
    Falls Äthinylöstradiol kontraindiziert ist (z. B. bestehende Thrombophilie, Hypertonus, fortgeschrittenes Alter) können Präparate mit natürlichem Östradiol verabreicht werden. Die Kontrazeption muss dann anderweitig sicher gestellt werden.

    Die Therapie mit kombinierten oralen Kontrazeptiva wird bei PCOS-Patientinnen kontrovers diskutiert. Die Präparate reduzieren zwar Hirsutismus und Akne und schützen vor der ungehemmten Stimulation des Endometriums, bei PCOS-Patientinnen sind jedoch ihre potentiell ungünstigen Effekte auf die Insulinresistenz, die Glucosetoleranz, die Gefäßelastizität und die Gerinnung von Nachteil. Es sollten daher auch alternative Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung gezogen werden. So kann die Proliferation des Endometriums allein durch zyklische Gestagengaben unterdrückt werden.
     
  • Sterilität: Charakteristisch für das PCO-Syndrom ist die chronische Anovulation, daher haben viele PCOS-Patientinnen Probleme, schwanger zu werden. Im Vordergrund der Therapie bei unerfülltem Kinderwunsch steht somit die Herbeiführung des Eisprungs.
    Medikament der ersten Wahl ist Clomifen. Das Antiöstrogen Clomifen veranlasst die Hypophyse  zu einer vermehrten FSH-Ausschüttung, dies fördert das Heranreifen der Follikel. Da möglicherweise mehrere der zahlreichen kleinen Follikel heranreifen, besteht allerdings das Risiko von Polyovulationen und damit von Mehrlingsschwangerschaften. Die Hormontherapie beim PCOS muss daher sorgfältig überwacht werden.
    Falls die Clomifentherapie nicht erfolgreich ist, kann FSH auch direkt gegeben werden. Die FSH-Therapie ist jedoch bezüglich der Entstehung von Mehrlingsschwangerschaften noch risikoreicher und vor allem auch wesentlich kostspieliger.
    Adipöse Patientinnen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bereits eine mäßige Reduktion des Körpergewichts zu einer deutlichen Verbesserung der Ovarialfunktion führen kann, eine Umstellung der Ernährung und vermehrte körperliche Betätigung sollten daher stets im Vordergrund stehen.
    In neuerer Zeit gibt es zahlreiche Untersuchungen zur Therapie der ungewollten Kinderlosigkeit bei PCOS mit dem Insulinsensitizer Metformin. Metformin hemmt die hepatische Glucoseproduktion, senkt dadurch den Insulinspiegel und damit auch die Androgenproduktion der Thekazellen. Die Schwangerschaftsrate kann durch Metformin bzw. eine Kombination von Metformin mit Clomifen gesteigert werden. Zusätzlich erleichtert Metformin die Gewichtsabnahme.
    Auf Grund des großen Vorrats an Follikeln sind die Erfolgsaussichten einer Sterilitätsbehandlung unter Nutzung aller Möglichkeiten – eventuell auch der extrakorporalen Befruchtung - gut.
     
  • Senkung des PCOS-bedingten erhöhten Krankheitsrisikos: Vor allem bei adipösen Frauen mit PCOS kommt es gehäuft zu Diabetes mellitus Typ II, zu persistierendem Hypertonus, zu Endothelschäden, verminderter Gefäßelastizität und zu Thrombosen sowie zur Koronararterienverkalkung. Vermutlich können diese Risiken durch die rechtzeitige Reduktion des Körpergewichts und damit des Insulinspiegels gesenkt werden. Ob auch Metformin zur Senkung dieser Risiken beitragen kann, ist bisher nicht hinreichend geklärt.
     

Prophylaktisch sollte allen adipösen Patientinnen eine Gewichtsreduktion dringend nahe gelegt werden. Vorrangig sind eine angepasste Ernährung und vor allem ausreichende körperliche Bewegung. Die Glucoseverwertung der Skelettmuskulatur wird durch Bewegung gefördert!
Die Gewichtsabnahme kann ggf. durch eine Metformintherapie (1.500 mg/tgl) unterstützt werden.

 

Unterschiedliche PCOS-Varianten

Nach den Rotterdam-Kriterien gibt es nicht ein PCO-Syndrom. Nachfolgend sind die vier möglichen PCOS-Varianten dargestellt (Abb. 4):

Abb. 4: Charakteristika der vier möglichen PCOS-Varianten (Guastella et al. 2010).

Hypothesen zu den Gründen für die hohe Prävalenz des PCOS

Frauen mit PCOS leiden wegen des seltenen oder fehlenden Eisprungs häufig unter ungewollter Kinderlosigkeit. Die hohe Prävalenz des Syndroms ist daher eigentlich erstaunlich. Eine Erklärung für dieses Phänomen wurde von Stephen J. Corbett und Mitarbeitern postuliert (Corbett et al. 2009).

Zum Verständnis dieser Hypothese muss auf den Zusammenhang zwischen BMI und Fertilität hingewiesen werden. Frauen mit einem BMI von 20 - 23 haben die höchste Fertilität, sowohl Unter- als auch Übergewicht führen zu abnehmender Fertilität (Abb. 5).

                                                                            BMI

Abb. 5: Zusammenhang zwischen BMI und Fertilität. Sowohl Unter- als auch Übergewicht führen zu abnehmender Fertilität (aus Corbett et al. 2009).

Die hohe Prävalenz des PCOS könnte darauf zurückzuführen sein, dass der mit PCOS, Typ2-Diabetes und dem metabolischen Syndrom verbundene Genotyp unter den Ernährungsbedingungen des Pleistozäns vorteilhaft war. Zur Zeit der Jäger und Sammler stand die Nahrung nur sporadisch zur Verfügung, Hungerperioden waren vermutlich häufig, Kohlenhydrate knapp. Wenn schließlich ein Tier erlegt werden konnte, musste der Stoffwechsel die Eiweiße optimal verwerten und durch hepatische Gluconeogenese genügend Glucose für das Hirn und die reproduktiven Funktionen bereit stellen. Die Insulinresistenz war unter diesen Bedingungen von Vorteil, da die knappe Glucose nicht unmittelbar von der Skelettmuskulatur verbraucht werden, sondern bei eventuellem Überschuss in Form von Fettdepots gespeichert werden konnte. Unter den Lebensbedingungen des Pleistozäns konnten somit vor allem Frauen mit PCOS trotz der ungünstigen Ernährungsbedingungen ihre Fertilität aufrechterhalten, d.h. sie sicherten das Überleben der Sippe.

Bei den heute reichlich zur Verfügung stehenden kohlenhydratreichen und proteinarmen Nahrungsmitteln kommt es ausgesprochen selten zur Unterernährung, die Fertilität wird aber häufiger durch Übergewicht eingeschränkt. Dieses Problem betrifft in besonderem Maße Frauen mit PCOS. Ein besser an die kohlenhydratreiche Ernährung angepasster Stoffwechsel mit hoher Insulinsensitivität führt zu einem relativ niedrigeren BMI und damit unter den heutigen Bedingungen zu einer höheren Fertilität (s. Abb. 6).

 

Zusammenfassung

Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS) gehört zu den häufigsten endokrinologischen Störungen der Frau. Die zur Zeit gültige Definition (Rotterdam-Kriterien) umfasst zwei der drei folgenden Symptome: Polyzystische Ovarien  - chronische Anovulation -  Hyperandrogenämie oder/und klinische Zeichen der Hyperandrogenämie. Auf Grund dieser Definition ergeben sich vier PCOS-Varianten mit unterschiedlichen Problemen.

Etwa 50 % der betroffenen Frauen sind adipös. Insbesondere bei diesen Frauen lässt sich meist eine Insulinresistenz nachweisen, der Übergang zum metabolischen Syndrom ist fließend. Bei schlanken PCOS-Patientinnen stehen Hyperandrogenämie und/oder Anovulation im Vordergrund.

Die Therapie des PCOS richtet sich nach den im Vordergrund stehenden Symptomen.

Literatur

Guastella E Longo RA Carmina E (2010) Clinical and endocrine characteristics of the main polycystic ovary syndrome phenotypes. Fertil Steril 94:2197
Corbett SJ McMichael AJ Prentice AM (2009) Type 2 Diabetes, Cardiovascular Disease, and the Evolutionary Paradox of the Polycystic Ovary Syndrome: A Fertility First Hypothesis. Am J Hum Biol 21:587