Hormonsprechstunde Göttingen

Prof. Dr. med. Dr. Bernd Hinney               email    

Hormontherapie (HT)

Gegen Ende der reproduktiven Phase der Frau ist der Vorrat an Eizellen (Oozyten) aufgebraucht und es erlischt die Funktion der Eierstöcke (Ovarien). Als Folge dieser Ovarialinsuffizienz kommt es zum Verlust der Fortpflanzungsfähigkeit, d. h. der Eintritt einer Schwangerschaft ist nicht mehr möglich. Eine weitere Folge ist das Absinken der Östrogenspiegel. Die fehlende Östrogenproduktion der Ovarien führt zum Ausbleiben der Regelblutung. Im Mittel findet die letzte Regelblutung, die Menopause, mit 52 Jahren statt. Häufig kommt es in der Übergangsphase, im Klimakterium, zunächst zu unregelmäßigen Blutungen.

Bei vielen Frauen stellen sich mit dem Ausbleiben der Regelblutung Östrogenmangelerscheinungen ein. Am häufigsten sind Schlafstörungen u nd Hitzewallungen, manchmal auch ein plötzlich auftretendes Kältegefühl. Nicht selten kommt es auch zu depressiven Verstimmungen und Angstattacken. 

Unter Hormonsubstitutionstherapie (HT) versteht man die Gabe von Östrogenen in Form von Tabletten, Pflaster oder Gel. Mit der Östrogengabe lassen sich die genannten Symptome recht zuverlässig behandeln. Vor allem kommt es fast immer zum Verschwinden der Hitzewallungen, meist werden auch die Schlafstörungen beseitigt. Problematischer ist häufig die Therapie der depressiven Verstimmungen. Günstig wirken sich die Östrogene auch auf den Mineralgehalt der Knochen aus, da der Verlust der Knochenmasse durch Östrogengabe verhindert wird. Zur Vermeidung einer Osteoporose ist allerdings vor allem eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr erforderlich. Ebenso wichtig ist eine ausreichende körperliche Aktivität.

Früher wurde die Hormontherapie (HT) als Hormonersatztherapie (Hormon Replacement Therapy = HRT) bezeichnet. Es sollte damit zum Ausdruck gebracht werden, dass fehlende Hormone (wie z. B. fehlendes Insulin bei Diabetes mellitus) ersetzt werden müssen. Durch die Bezeichnung Hormontherapie (HT) wird deutlicher, dass es sich um eine Zusatztherapie handelt, die einer besonderen Indikation bedarf.

Ein Problem ergibt sich aus der Tatsache, dass die Gebärmutterschleimhaut, das Endometrium, durch langfristige alleinige Östrogengabe Veränderungen  erleidet, die schließlich bösartig werden können, d. h. es kann ein Gebärmutterhöhlenkrebs (Corpus-Karzinom) entstehen. Auf Grund dessen dürfen Frauen, denen die Gebärmutter nicht entfernt wurde, Östrogene nur in Kombination mit Gestagenen einnehmen. Gestagene sind Hormone, die wie das natürliche Gelbkörperhormon Progesteron wirken. Die Gestagene werden üblicherweise an 12 bis 14 Tagen des Monats zusätzlich zum Östrogen verabreicht. Diese Form der Hormongabe führt zu regelmäßigen Blutungen. Falls Blutungen nicht erwünscht sind, können die Östrogene und Gestagene auch dauerhaft kombiniert werden. Allerdings kommt es bei dieser Art der HT in der ersten Zeit nach der Menopause häufig zu Durchbruchsblutungen. Frauen, denen die Gebärmutter entfernt wurde, sollen eine reine Östrogentherapie anwenden. Die Zugabe von Gestagenen ist dann nicht erforderlich.

 

        Abb. 1: Verschiedene Möglichkeiten der Hormonsubstitution

        a: Reine Östrogentherapie (nur nach Entfernung des Uterus erlaubt)
        b: Zyklische Östrogen/Gestagentherapie. Nach einer Östrogenphase folgt eine
           Östrogen/Gestagenphase. In der nachfolgenden 7tägigen Einnahmepause kommt
             es zur Entzugsblutung
        c: Wie b, allerdings wird auf die Einnahmepause verzichtet. Im Wechsel folgen einer
           14tägigen Östrogengabe eine 14tägige Östrogen/Gestagengabe. Zur Blutung kommt
           es nach Beendigung der Östrogen/Gestageneinnahme.
        d: Dauerhafte Einnahme einer Östrogen/Gestagenkombination. Bei dieser Variante
           kommt es normalerweise nicht zur Blutung (üblicherweise erst etwa 2 Jahre nach
           der Menopause anwendbar).

Zur Hormonsubstitution (HT) verwendete Östrogene

Bei den in Medikamenten zur Hormonsubstitution verwendeten Östrogenen handelt es sich um sogenannte „natürliche“ Östrogene. Man versteht darunter Östrogene, die den unter natürlichen Bedingungen gebildeten Östrogenen entsprechen, in erster Linie Östradiol, Östradiolvalerat und mikronisiertes Östradiol. In die gleiche Gruppe gehören auch die konjugierten Östrogene. Dabei handelt es sich um Östrogene, die aus Stutenharn gewonnen werden. Eine Sonderstellung hat Östriol. Östriol kann zwar auch zur Linderung klimakterischer Beschwerden verwendet werden, es schützt jedoch in den üblicherweise verwendeten Dosierungen nicht vor Osteoporose. Bevorzugte Anwendung findet Östriol als Gel oder Creme zur lokalen Anwendung im Genitalbereich, da es die sogenannte Atrophisierung der Haut und des Harnröhrenepithels günstig beeinflusst.

Natürliche Östrogene unterscheiden sich grundsätzlich vom Östrogen der Ovulationshemmer, dem Äthinylöstradiol. Äthinylöstradiol ist zur Hormonsubstitution im Klimakterium und in der Postmenopause nicht geeignet, es sollte nur dann verordnet werden, wenn eine empfängnisverhütende Wirkung erforderlich ist, somit grundsätzlich nicht in der Postmenopause. 

Östrogen

Eigenschaften

Mikronisiertes Östradiol

Natürliches Östrogen der geschlechtsreifen Frau. Oral und transdermal wirksam

Östradiolvalerat

Oral wirksam. Wird in Östradiol umgewandelt

Konjugierte Östrogene

Östrogengemisch aus Stutenharn. Oral wirksam. Am längsten erprobt 

Östriol

Schwach wirksames natürliches Östrogen. Schützt in den üblichen Dosierungen nicht vor Osteoporose. Vor allem zur lokalen Anwendung im Genitalbereich geeignet

(Äthinylöstradiol)

Stark wirksames synthetisches Östrogen. Sollte nur zur Empfängnisverhütung verordnet werden

Von besonderem Interesse ist die geeignete Östrogendosis. Grundsätzlich gilt, dass nur soviel Östrogene wie nötig verabreicht werden sollen. Für Östradiol und Östradiolvalerat sind das bei oraler Gabe 1 mg tgl., für konjugierte Östrogene 0,625 mg tgl. Eine Östrogensubstitution in dieser Dosis schützt vor Osteoporose. Ob die Dosis ausreicht, richtet sich nach den jeweiligen Symptomen. Wenn die Dosis nicht ausreicht, um die klimakterischen Beschwerden (Hitzewallungen, Schlaflosigkeit) zu beseitigen, kann eine höhere Dosis gewählt werden (z. B. 2 mg Östradiol oder 1,25 mg konjugierte Östrogene). Es ist aber stets zu berücksichtigen, dass die Beschwerden auch andere Ursachen haben können; z. B. kann auch eine Hyperthyreose (Überfunktion der Schilddrüse) zu ähnlichen Beschwerden führen. Depressive Verstimmungen müssen eventuell mit Antidepressiva therapiert werden. Die volle Wirksamkeit aller Applikationen wird erst nach 2 bis 3 Monaten erreicht.

Zum Erhalt der Knochenmasse erforderliche Östrogendosen

0,625 mg konjugierte Östrogene (oral)

1,000 mg Östradiolvalerat (oral)

1,000 mg mikronisiertes Östradiol (oral)

0,050 mg Östradiol (transdermal)

Hormonbestimmungen sind u. U. nützlich, um festzustellen, ob bereits eine Östrogenmangelsituation vorliegt. Die geeignete Östrogendosis kann allerdings durch Hormonbestimmungen oder andere Laboruntersuchungen nicht ermittelt werden.

Orale oder transdermale Östrogenapplikation

Die längsten Erfahrungen liegen mit der oralen Östrogenapplikation vor. Durch die Aufnahme über den Magen-/Darmtrakt gelangen die Östrogene bei dieser Applikationsform zunächst in die Leber, sie haben dort Stoffwechselwirkungen und werden teilweise umgewandelt (first-pass Effekt). Dieser Effekt ist bei der transdermalen Gabe weitaus geringer ausgeprägt. Die transdermale Applikation erfolgt entweder über Pflaster, die ein- oder zweimal pro Woche gewechselt werden, oder über täglich auf die Haut aufzutragendes Gel.

Gestagengabe

Gestagene sind synthetische Hormone, die in ihren Wirkungen dem natürlich gebildeten Progesteron ähneln. Es handelt sich um „Gegenspieler“ der Östrogene. Im natürlichen Zyklus wird Progesteron in den 14 Tagen nach dem Eisprung gebildet.

Wenn Frauen eine Östrogensubstitution erhalten ist darauf zu achten, dass auch regelmäßig Gestagene zugeführt werden. Dies gilt allerdings nur dann, wenn die Gebärmutter vorhanden ist. Falls die Gebärmutter bereits entfernt wurde, sollte auf eine Gestagengabe verzichtet werden.

Die Gestagengabe erfolgt normalerweise sequentiell, d. h. der natürliche Zyklus wird nachgeahmt (s. Abb. 1, b und c). Zum Schutz der Gebärmutterschleimhaut vor bösartigen Veränderungen ist die ausreichende Dauer der Gestagengabe pro Zyklus wichtig. Empfohlen werden 12 – 14 Tage pro „Zyklus“. Bei dieser Applikation kommt es normalerweise zu regelmäßigen Blutungen. Viele Frauen wünschen eine HT ohne Blutungen. Die Blutungen können dann durch eine dauerhafte Kombination von Östrogenen und Gestagenen verhindert werden (Abb. 1, d). Diese Form der Substitution schützt außerdem am besten vor einem Endometriumkarzinom. Allerdings kommt es bei dieser Kombination in den ersten Jahren nach der Menopause häufig zu unerwünschten Durchbruchsblutungen. Die Anwendung einer kontinuierlichen Östrogen-/Gestagenkombination kann daher meist erst später empfohlen werden.

Gestagene werden in erster Linie oral verabreicht. Die zur oralen Gabe konfektionierten HT-Präparate enthalten in der ersten Phase das reine Östrogen, in der zweiten Phase die Östrogen-/Gestagenkombination. Bei der transdermalen Gabe mittels Pflaster können die Gestagene entweder regelmäßig in Tablettenform zugeführt oder durch spezielle Pflaster ebenfalls transdermal verabreicht werden. Bei der transdermalen Östrogenapplikation in Gelform muss das Gestagen oral oder vaginal zugeführt werden.

Die einzelnen Gestagene unterscheiden sich in ihren Wirkungen. Grundsätzlich gibt es nicht das „beste“ Gestagen. Hinsichtlich ihrer Struktur lassen sich Nortestosteronderivate von Progesteronderivaten unterscheiden. Nortestosteronderivate haben gegenüber den Progesteronderivaten eine stärkere „androgene Restwirkung“, d. h. sie haben Wirkungen, die dem männlichen Hormon Testosteron ähnlich sind. Dies gilt nicht für das Norethisteronderivat Dienogest. Dienogest hat wie der Progesteronabkömmling Cyproteronacetat eine antiandrogene Wirkung. Drospirenon ist ein Spirolaktonderivat. Es hat ebenfalls eine antiandrogene Wirkung. In vielen Fällen wird die Anwenderin das für sie geeignete Gestagen durch Verwendung unterschiedlicher Präparate selbst ermitteln.

In Präparaten zur HT enthaltene Gestagene 

Norethisteronderivate

Progesteron und Progesteronderivate

Spirolaktonderivat

Dienogest

Medroxyprogesteronacetat (MPA)

Progesteron

Drospirenon

Levonorgestrel

Medrogeston

 

 

Norgestrel

Dydrogesteron

 

 

Norethisteron

Cyproteronacetat

 

 

Norethisteronacetat

 

 

 

  • Tibolon (Liviella®) ist ein 19-Testosteron-Derivat, das strukturell dem Norethisteron ähnelt. Es besitzt, insbesondere über seine aktiven Metaboliten, östrogene, gestagene und schwach androgenanabole Wirkungen. Bei Frauen mit noch vorhandenem Uterus ist die Zugabe eines Gestagens zu Tibolon nicht erforderlich.
    Lt. Therapiehinweis nach Nr. 14 Arzneimittel-Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen werden besondere pharmakotherapeutische Vorteile von Tibolon gegenüber der Gabe einer „klassischen“ Östrogen-Gestagen-Kombination bei der Behandlung klimakterischer Beschwerden als Folge des natürlichen oder therapeutischen Eintritts der Menopause nicht gesehen.

Risiken der Hormontherapie

Eine Hormontherapie nach der Menopause ist mit Risiken verbunden. Zu diesen Risiken gehören Brustkrebs, Ovarialkarzinom, Thrombosen, Schlaganfall und Herzinfarkt. Da die Wahrscheinlichkeit für die Verwirklichung eines Risikos mit der Dauer der Anwendung zunimmt, gelten die folgenden Empfehlungen:

Eine Hormontherapie sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine Hormontherapie sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.