Hormonsprechstunde Göttingen

Prof. Dr. med. Dr. Bernd Hinney               email    

Während der menschlichen Reproduktion kommt es zu erheblichen Embryonenverlusten. Etwa 30% aller frühen Embryonen gehen bereits vor der Einnistung (Implantation) zugrunde, ein etwa gleich großer Anteil danach, aber vor dem sonographisch möglichen Nachweis der Schwangerschaft. Bei den verbleibenden 40% kann es zu weiteren Verlusten kommen. Diese Schwangerschaftsverluste werden von der Frau als Fehlgeburt (Abort) wahrgenommen (Abb. 1)

Mit zunehmendem Schwangerschaftsdauer nimmt die Wahrscheinlichkeit eines Aborts ab (Abb. 2).

Von besonderer Bedeutung ist jedoch, dass die Abortrate maßgeblich vom mütterlichen Alter beeinflusst wird. Jenseits des 35. Lebensjahres, und vor allem nach dem 40. Lebensjahr, kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Abortrate (Abb.3).

Von den meisten Frauen wird eine Fehlgeburt als sehr belastend empfunden, dies gilt vor allem dann, wenn sich das Ereignis bei der nächsten Schwangerschaft - und möglicherweise noch häufiger - wiederholt.

Nicht selten führen wiederholte (habituelle) Aborte bei den betroffenen Frauen zu psychischen Störungen. Oft kreisen alle Gedanken um die Fehlgeburten. Häufige Gedanken sind:

  • Schuldgefühle, da die Frauen annehmen, ihr eigenes Baby im Mutterleib getötet zu haben,
  • Ängste davor, schwanger zu werden, als auch davor, nicht schwanger zu werden,
  • jede Handlung im täglichen Leben wird danach bewertet, ob sie gut oder schlecht für die nächste Schwangerschaft ist.

Das Risiko einer erneuten Fehlgeburt nach einem stattgefundenen Abort ist jedoch nur unwesentlich höher, als für Frauen, die noch keinen Abort hatten. Dies gilt sogar auch dann, wenn zwei Aborte vorausgegangen sind. Zu einem deutlichen Anstieg des Wiederholungsrisikos kommt es allerdings nach drei vorausgegangen Aborten. Dies geht u.a. aus einer Studie von Nybo Andersen et al. hervor (Abb.4).

Insbesondere nach wiederholten Aborten wendet sich die betroffene Frau an ihren Arzt / ihre Ärztin mit der Frage nach den Ursachen und nach eventuellen Therapiemöglichkeiten.

Nachfolgend finden sich die wesentlichen Abortursachen:

  • Chromosomale Ursachen
  • Endokrinologische Ursachen
  • Anatomische Ursachen
  • Umwelteinflüsse
  • Infektionen
  • Thrombophilie
  • Antiphospholipidsyndrom
  • Alloimmunologische Ursachen
  • Psychische Ursachen

Chromosomale Ursachen

Chromosomale Ursachen stehen als Abortursache im Vordergrund. Bei 60% aller Früh- und bei 30% aller Spätaborte finden sich im embryonalen bzw. fetalen Gewebe Chromosomenanomalien als Abortursache. Ob es sinnvoll ist, das Abortgewebe chromosomal untersuchen zu lassen, ist umstritten. Eine Behandlungsmöglichkeit für weitere Schwangerschaften lässt sich aus dem Untersuchungsergebnis nicht ableiten. In Einzelfällen kann es für die betroffene Frau beruhigend sein, wenn sie erfährt, dass der Embryo auf Grund einer Chromosomenanomalie keine Überlebenschance hatte. Möglicherweise werden ihr dadurch „Schuldgefühle“ genommen.

In einer Untersuchung an Abortgeweben von Frauen mit habituellen Aborten zeigte sich, dass mit zunehmender Anzahl vorausgegangener Aborte der Anteil chromosomal auffälliger Embryonen abnimmt (Abb. 5):

Nach habituellen Aborten wird den Paaren eine Chromosomenanalyse beider Partner empfohlen. Bei etwa 4 – 5% lässt sich bei einem Elternteil eine Chromosomenanomalie – meist eine balancierte Translokation – nachweisen. Träger einer balancierten Translokation sind gesund, allerdings sind ihre Gameten häufig unbalanciert. Die Schwangerschaftsprognose ist dennoch besser als häufig vermutet. Etwa 70% der Schwangerschaften werden trotz nachgewiesener elterlicher Translokation ohne weitere Maßnahmen ausgetragen.

Manche Paare wünschen in einer solchen Situation die Untersuchung der Eizelle oder des Embryos vor der Einnistung. Rechtlich unproblematisch ist in Deutschland die Polkörper-Diagnostik, allerdings lassen sich mit dieser Methode nur Auffälligkeiten der Eizelle erkennen.

Aussagekräftiger ist die Untersuchung des Embryos vor dem Transfer (Präimplantations-Diagnostik, PID). Dieses Verfahren ist in Deutschland vom Gesetzgeber strengen Regeln unterworfen. Zu jedem Einzelfall muss das Votum einer dafür eingesetzten Ethikkommission eingeholt werden. Die PID ist u. a. erlaubt, wenn eine schwerwiegende Schädigung des Embryos zu erwarten ist, die mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Tot- oder Fehlgeburt führen wird.

Im Ausland wird die PID bereits seit Jahren u. a. auch bei Paaren mit habituellen Aborten durchgeführt. Unter Anwendung der PID konnte eine Steigerung der Lebendgeburtenrate gegenüber der natürlichen Konzeption bisher nicht belegt werden. Da eine PID nur während einer extrakorporalen Befruchtung durchgeführt werden kann, ist die Gesamtschwangerschaftsrate im Vergleich zur natürlichen Konzeption niedriger. Vorteilhaft kann jedoch die niedrigere Abortrate bewertet werden.

 

Endokrinologische Ursachen

Endokrinologische Ursachen können das Auftreten von Aborten begünstigen. Die folgende endokrinologische Diagnostik wird zur Abklärung empfohlen:

  • TSH, T3, T4. Ob auch Schilddrüsen-Antikörper bestimmt werden sollen, ist umstritten.
  • HbA1c
  • Prolaktin
  • Die Abklärung der Gelbkörperfunktion durch Bestimmung von Progesteron in der Gelbkörperphase ist umstritten.

Erhöhte TSH-Spiegel sind mit einer erhöhten Rate von Frühaborten verbunden. In Abb. 6 sind die Ergebnisse einer Studie von Negro et al. dargestellt. Frauen mit einem TSH-Spiegel von 2,5 - 5 mE/l hatten gegenüber Frauen mit einem TSH < 2,5 mE/l eine fast doppelt so hohe Frühabortrate.

Frauen mit gut eingestelltem Diabetes mellitus haben kein erhöhtes Abortrisiko, allerdings ist die sorgfältige Kontrolle des HbA1c-Wertes unerlässlich. Es besteht eine direkte Beziehung zwischen erhöhtem HbA1c und Abortrisiko. Bei schwangeren Diabetikerinnen ist ein HbA1c-Wert von < 7,5% anzustreben.

Progesteron ist das schwangerschaftserhaltende Hormon. Es wird zu Beginn der Schwangerschaft vom Gelbkörperchen (Corpus luteum) gebildet, im weiteren Verlauf übernimmt die Plazenta die Progesteronbildung. Vielfach wurde ein zun niedriger Progesteronspiegel für Aborte verantwortlich gemacht. Zur Therapie wurden Behandlungen mit Progesteron oder verschiedenen Gestagenen verordnet. In einer aktuell erschienenen Studie wurde nun allerdings nachgewiesen, dass die Abortrate durch eine Progesterontherapie nicht gesenkt werden kann (Coomarasamy A et al.(2015) N Engl J Med;373:214.

 

Anatomische Ursachen

Fehlbildungen des Uterus können zu Aborten führen. Im Vordergrund stehen Uterussepten (Uterus septus, subseptus). In der Abbildung 7 sind die bei Frauen mit habituellen Aborten und Frauen aus der Normalpopulation gefundenen uterinen Fehlbildungen dargestellt. Bei Frauen mit habituellen Aborten ist der Anteil fehlgebildeter Uteri deutlich erhöht, in erster Linie finden sich häufiger Uterussepten.

Nach Entfernung der Septen kommt es zu einer drastischen Abnahme der Abortrate (Abb. 8).

Submucöse Myome können ebenfalls zu Fehlgeburten führen, dies betrifft in erster Linie Spätaborte. Durch Entfernung der Myome wird die Spätabortrate deutlich reduziert (Abb. 9).

Umwelteinflüsse

Als Abortursache werden Umwelteinflüsse häufig überschätzt. Diskutiert werden u. a.:

  • Rauchen
  • Alkohol
  • exzessiver Kaffeekonsum
  • Anästhesiegase
  • Tetrachloräthylen (Verwendung bei der chemischen Reinigung)
  • Isotretinoin (Roaccutan®)
  • Als eigenständiger Risikofaktor gilt weiterhin das mütterliche Gewicht. Sowohl Unter- als auch Übergewicht erhöhen das Abortrisiko.

In einer 2007 erschienenen Studie wurden zahlreiche Risikofaktoren für Frühaborte untersucht). Die Ergebnisse finden sich in der Abb. 10 (Maconochie et al. 2007).

 

Infektionen

Aborte können durch verschiedene Keime verursacht werden, z. B.:

  • Toxoplasmose
  • Röteln
  • CMV
  • Herpes
  • Listeriose

Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese Keime zu habituellen Aborten führen. Dennoch sollte eine eventuell bestehende Vaginose frühzeitig antibiotisch behandelt werden. In einer Untersuchung von Ugwumadu et al. (Lancet, 2003) konnte durch rechtzeitige Clindamycin-Therapie der Vaginose eine signifikante Abnahme der Spätabortrate erreicht werden.

Thrombophilie

Zum Erhalt der Schwangerschaft ist eine ausgewogene Balance zwischen Koagulation und Fibrinolyse erforderlich. Es lag daher nahe, einen Zusammenhang zwischen Gerinnungsstörungen und Aborten zu vermuten. In retrospektiven Studien fand sich tatsächlich bei Frauen mit habituellen Aborten eine erhöhte Prävalenz von Thrombophilien (erhöhte Thromboseneigung) gegenüber Vergleichsgruppen.

Auf Grund dieser Ergebnisse wurden zunächst Frauen mit habituellen Aborten und bekannter Thrombophilie zur Vermeidung weiterer Aborte mit Heparin behandelt. Nach positiven Ergebnissen erster Studien wurden nachfolgend auch Abort-Patientinnen ohne bekannte Thrombophilie mit Heparin behandelt.

Mehrere aktuelle Studien konnten jedoch die positiven Ergebnisse einer Heparintherapie nicht bestätigen. Nach der derzeitigen Datenlage kann eine Heparintherapie bei Zustand nach habituellen Aborten nicht generell empfohlen werden. Eventuelle Behandlungen sollten nur in Studien erfolgen. Dies gilt auch für Frauen mit bekannter Thrombophilie.

Als eigenständiger Risikofaktor gilt allerdings die Hyperhomocysteinämie. Bei Homocysteinwerten über 10,5 µmol/l sollte der Homocysteinspiegel mit Folsäure und ggf. Vitamin B6 und B12 gesenkt werden.

Antiphospholipidsyndrom

Bei dem Antiphopholipidsyndrom (APS) handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, die zu Thrombosen und verschiedenen Störungen der Schwangerschaft führen kann.

Die Diagnose wird nach dem Auftreten von arteriellen und/oder venösen Thrombosen und/oder Schwangerschaftskomplikationen sowie dem Nachweis bestimmter Laborparameter gestellt. Relevante Laborparameter sind das Lupus Antikoagulans und/oder Antikörper gegen Cardiolipin und/oder β2-Glycoprotein.

10 – 16% der Frauen mit habituellen Aborten haben Antiphospholipid-Antikörper .

Antiphospholipid-Antikörper

  • hemmen die Differenzierung des villösen Cytotrophoblasten und die Invasion des extravillösen Cytotrophoblasten in die Dezidua,
  • führen zur Apoptose des Synzytiotrophoblasten,
  • führen zu maternalen entzündlichen Reaktionen auf der Oberfläche des Synzytiotrophoblasten.

Als Folge dessen kann es zu einer Vielzahl von Störungen der Schwangerschaft kommen.

Die Therapie des APS besteht in der kombinierten Therapie mit niedrig dosiertem ASS und unfraktioniertem Heparin. In einer 2010 erschienenen Metaanalyse von Mak et al. konnte der Vorteil dieser Kombinationstherapie gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie bestätigt werden.

Alloimmunologische Ursachen

Da die Gene des Embryos zur Hälfte vom Vater stammen, ist die Schwangerschaft für das mütterliche Immunsystem ein „Semiallotransplantat“. Aus den Erfahrungen der Transplantationschirurgie ist bekannt, dass das Transplantat eines fremden Spenders normalerweise vom Immunsystem des Empfängers abgestoßen wird. Von besonderer Bedeutung für die Erkennung als „fremd“ und die nachfolgende Abstoßung sind die auf den Zelloberflächen befindlichen HLA-Antigene.

Seit Mitte des 20. Jahrhunderts stellte sich in Kenntnis der grundlegenden Forschungsergebnissen zur Transplantationsimmunologie die Frage, wie der Embryo vor der Abstoßung durch das mütterliche Immunsystem geschützt wird. Weiterhin wurde vermutet, dass es bei Frauen mit habituellen Aborten zu Störungen dieser schützenden Mechanismen kommt.

Trotz intensiver Forschungen auf diesem Gebiet sind die grundlegenden Fragen bisher nur teilweise geklärt. Es ist anzunehmen, dass Aborte zum Teil immunologische Ursachen haben, bisher gibt es aber keine überzeugende Therapie zur Verhinderung dieser Aborte. Die Wirksamkeit der jahrelang durchgeführten aktiven und passiven Immuntherapien konnte in kontrollierten Studien nicht bestätigt werden, andere Therapieansätze müssen nach wie vor als experimentell bezeichnet werden.

Tender loving care

Bereits 1984 erschien eine norwegische Studie zur Abortprophylaxe durch intensive Betreuung der von habituellen Aborten betroffenen Frauen. Von den Autoren Stray-Pedersen und Stray-Pedersen wurde diese Therapie als „Tender loving care“ bezeichnet. Die eindrucksvollen Ergebnisse dieser Studie sind in Abb. 11 dargestellt.

Eine ähnliche Studie wurde 1997 von Clifford et al. publiziert. Die Ergebnisse sind mit der norwegischen Studie vergleichbar (Abb. 11).

Unter „tender loving care“ oder „supportive care“ versteht man folgende Maßnahmen:

Behandlung in einer spezialisierten Klinik / Praxis,

  • psychologische Betreuung,
  • frühzeitiger Kontakt mit einem festen Ansprechpartner,
  • ausführliche Besprechung der aktuellen Probleme,
  • engmaschige Vorstellungen einschließlich sonographischer Kontrollen während des 1.Trimesters der Schwangerschaft,
  • Beruhigung bei Problemen,
  • freundliche und positive Einstellung des gesamten Teams.

 

Nicht selten stellt sich die Frage, wann die Abklärung der Abortursachen durchgeführt werden sollte. Eine umfassende Abklärung sollte spätestens nach drei aufeinander folgenden Aborten erfolgen. Es kann aber durchaus sinnvoll sein, weniger aufwendige und nicht invasive Untersuchungen bereits nach zwei aufeinander folgenden Aborten durchzuführen.

In den 2012 publizierten Empfehlungen der American Society for reproductive Medicine (ASRM) wird die Abklärung nach zwei vorausgegangenen Aborten empfohlen.

Die weiteren Empfehlungen der ASRM sind nachfolgend aufgeführt:

  • Karyotypisierung der Eltern,
  • Screening auf Lupus-AK, Antikardiolipin-AK, Anti-β2-Glycoprotein I,
  • Sonohysterogramm und/oder Hysteroskopie,
  • Screening auf Schilddrüsen- und Prolaktinstörungen,
  • Karyotypisierung des Embryos/Feten kann für das weitere Vorgehen hilfreich sein,
  • Frauen mit persistierend hohen Antiphospholipid-AK sollten mit unfraktioniertem Heparin und low-dose Aspirin behandelt werden,
  • Psychologische Abklärung und Betreuung sollte angeboten werden.